复旦⌒ 大学附属肿瘤医院多项成果攻坚“最难治”乳腺癌
近期,复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科连续获得三项研究突破:绘制〖最大规模的中国人群乳腺癌基因突变图谱,探索国人乳腺癌精准治疗靶点并在临床上成功应用;在有“最难治”乳腺癌之称的三↑阴性乳腺癌研究领域,继续完善“复旦分型”研究体系,首次提出基于代谢特征的治疗策略;鉴定中国患者特╳异的胚系基因变异,证实☆国人三阴性乳腺癌特异性治疗靶点的存在。近日,系列研究先后在国际权威期刊《细胞·代谢》《自然·通讯》和美国《国家癌症研究所杂志》发表。
绘制最大规模的中国人群乳腺癌基因突变图谱:填补国人乳腺癌精准诊疗“空白”
作为我『国女性发病率最高的恶性肿瘤,乳腺癌堪ζ称‘红颜杀手’。在上海等大城市中,乳腺癌已经连续20余年〖位居女性恶性肿瘤前列。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科/精准肿瘤中▲心主任邵志敏╲教授表示,“相◥比于欧美发达国家,国人乳腺癌的5年生存率仍然有不小差距。导致这一差异的主要原因之一在于国人乳腺癌发病特征ω 较为特殊。例如国人乳腺癌患者发病年龄有45-55岁、70-74岁两个高峰,且多数患者发生在⊙绝经前。这些差异提示我们需要探索更适合国人乳腺癌的精准方案”。
基因突变图谱是乳腺癌精准治疗最基础 “参考索引”。邵志敏教※授团队提出设想,能否从基因层面分析,揭示国人乳腺癌的独有特征,为探索适合国人的乳腺癌精准诊疗方案提供○参考?然而,既往我国乳腺癌治疗所参考的图谱均为西方国家数据,国人大人群乳ㄨ腺癌基因突变图谱尚处于“空白”。
为突破这一“瓶颈”,基于前期研究基础,邵志敏教授领导的乳腺≡外科及精准中心团【队筛选了484个与乳腺癌个性化治疗方案高度相关的基因,几乎覆盖所有国内外已经〓公布过的乳腺癌♀突变基因,形成了乳腺癌多基因精准检测“目录”。
2018年4月至2019年4月期间,研究团队根据多基因精准检测“目录”,收集了1134例配对的乳腺◣癌标本和外周血标本,并统计所有乳腺癌患者的基本临」床病理信息,全面分析乳腺癌队列的基因组数据,绘制出国内首个千人乳←腺癌基因变异图谱。这◤也是目前最大规模的单中心中国人群乳腺癌基因突变图谱。图谱展示了国人群乳腺癌中最常见的突变基因和突变频率,突变率在5%以上的依次为ぷ:TP53(53%),PIK3CA(32%),NF1(10%),GATA3(9%),KMT2C(9%),ARID1A(7%),KMT2D(7%),NOTCH1(5%),APC(5%)。研究进一步发现,跟国外乳腺癌人群的突变数据库进行对比,中外乳腺癌突变谱之间的差异主▆要集中在HR阳性/HER2阴性型,而在HR阳性/HER2阳性型,HR阴性/HER2阳性型和三阴性型中,并无明显差异。
该项╱成果于11日在国际著名学术期〗刊《自然·通讯》发表。邵志敏教授表示,这也是首次系统性揭示了中国人群乳腺癌的基因△突变特征,不同突变基因和突变频率数据的掌握,为全面探索中国人群乳腺癌精准治疗靶点并在临床上成功应用提供〒了良好基础,有效填补了国人乳腺癌ㄨ基因图谱的“空白”。
首提基于“代谢特征”的治疗策略:完善“复旦分型”体系,揭示“最难治”乳腺癌新靶点
三阴性乳腺癌作为乳腺⌒ 癌的其中一种亚型,约占总体乳腺癌人群的15%,其雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2表达均为□ 阴性。由于恶性程度高,容易出现内脏转移∏,复发■风险大,预后较差,且既往缺乏有效的专项治疗策略,素有“最难治”乳腺癌之称。
2019年,邵志敏教授领衔的专家团队,绘制出全◆球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱。根据三阴性乳腺癌不同基因特征,在国际◎上首次提出‘复旦分型’标准,将三阴性乳腺癌分为了4个不同的亚型:免疫调节型、腔面雄激素受体卐型、基底样免疫抑制型、间质型,结合进一步的基因检测,为三阴性乳腺癌的↘有效治疗提供了精准方案。
在该项研究的基础¤上,邵志敏教授团队开展了一项名为“FUTURE(未来)”的“伞形”临床研究,通过“复旦分型”的精准∏分类,为患者“有的放矢”地选用合适的治疗方□ 案,大大提高了难治性三阴性患者的疗效,进一步证明了该分型的有效性。
研究团队在进一步研究中发现,分类为“腔面雄〗激素受体型”的三阴性乳腺癌比预计中的恶性程度更高,进展▲也更快,且对抗雄激素受体的治疗不々敏感。而分类为“基底样免疫抑制型”和“间质性”的三阴性乳腺癌也有较多患者对目前的治疗策略不敏感。对这部分患者可否更深入地▂分析,对“复旦分型”进行进一步的优化?
既往研究表▃明,肿瘤细胞的代谢特◥征与正常细胞明显不同,其需要更多营养和能量来维持快速代谢增殖。不同种类的肿瘤,或是同↓一种肿瘤的不同亚型,其代谢特征存在】着明显的差异。基于三阴性乳腺癌是一种混合类型的乳腺癌亚型,邵志敏教授团▼队进一步思考,可否从肿瘤代谢的角度进行研究,或将有利于发现更多三阴性乳腺癌病人的特异靶々点,进而优化针对三阴≡性乳腺癌的精准治疗策略。
研究团队根据前期绘制的三∞阴性乳腺癌多组学图谱,从代谢通路的◥角度进行切入,通过大量数据的比对分析,发现三阴性乳腺癌的代谢特征在不同样本中的确ξ 存在着较大差异。多种生←物信息学算法计算的结果提示,三阴性乳腺癌患者内部存在三种不同代谢通路特征的☉亚型。研究█团队还根据三阴性乳腺癌的特异性代谢特征,利用细胞系、类器官、小鼠移植瘤等多种研究模型,探索了不同分型对于特定代】谢抑∮制剂的敏感性差异。
研究结◇果表明,不同№亚型的三阴性乳腺癌对不同类型的治疗方案敏感性不同。例如,相较于其他亚型,脂质合成型三阴性乳腺癌对于脂肪酸合≡成酶抑制剂相对敏感;而糖酵解型三阴性乳腺癌则对于糖酵解通路抑制剂相对敏感;除此以外,研︼究团队还发现,在抑制了糖酵解型三阴性↓乳腺癌的乳酸脱氢酶活性之后,这一类⌒三阴性乳腺癌可以对免疫治疗产生一定的敏∮感性。
国际顶级学术期刊《细胞·代谢》在11月12日凌晨刊发了这项成果。邵志敏教授表示,这项研究是国√际上首次基于多维组学大数据、系统性地对三阴性乳腺癌的代谢特征∩进行的分析,从初步提』出 “复旦四分型”,到临床实践探索,并总结既●往经验,创新性的从代谢角度进一步定义和优化前述分型,揭示了三阴性乳腺癌的◢全新靶点,为三阴性乳腺★癌患者尽早获得精准且有效治疗方案带来新希望。
锁定中国三阴性乳腺癌遗传“特有”基因:“拨开”三阴性乳腺癌精准★治疗“迷雾”
胚系基因变异╳是发生在遗传细胞中的基因变异,目前已发现多个基因的致病性胚系变■异与乳腺癌的“遗传”息息相关。这些胚系基因变异不仅影响着患者的遗传倾向与发病、复发风险,还可能直接影响肿瘤∞对铂类以及PARP抑制剂的敏感性√。除大名鼎鼎的BRCA1,BRCA2基因变异以外,其他♀乳腺癌中重要的胚系基因变异正逐渐浮出水面,进一步解析这些胚系变异的分布规律及临床→和生物学意义,有助于发现适合乳腺癌精准治疗的≡“靶标”。
在所有乳腺癌中,三阴性乳腺癌♀胚系基因变异谱有所不同,并且存在种族差异▓。但遗♂憾的是,中国三阴性乳腺癌患者胚系基因变异及其临床意义尚不明确,这也导致三阴性乳腺癌♂的精准治疗“迷雾重重”。
国际著名期刊美国《国Ψ家癌症研究中心杂志》近日刊登了邵志敏教授团◥队联合中国科学院上海巴斯德研究所完成的一项成果。该项研究利用复旦大学附属肿瘤医院325例三阴性乳腺癌患者全部基因测序数据,进一步研究中国三阴性↘乳腺癌患者胚系基因变异的分子特征及其临床意义,有望使三阴性乳腺癌精准治疗“云开雾散”。
研究发现,16%的三阴性乳腺癌患者@ 存在至少一↙种致病或可能致病的胚系变异;54.1%的胚系变异可见体细胞等位基因特异失衡;与高加索人或非洲裔美国人患者相比,中国乳㊣腺癌患者RAD51D胚系变异比例较高。中国患者“特有”的RAD51D胚系变异会引起RAD51D蛋白较不稳定,进而导致@同源重组修复缺陷。临床实践证实,存在这部分患者的「肿瘤对药物PARP抑制剂〒较敏感。
“特殊的基因特征表明中国三阴性乳腺癌患者具有独特的胚系变异谱,并且会显著←影响肿瘤的临床特征和分子特征,” 邵志敏教授表示,“综合胚系与体细胞分析,有助于确定最可能◣受胚系变异影响的三阴性乳腺癌患者,以利于更精准地进行临床干预。该组中国患者RAD51D胚系变异比例较高,可以作为治疗靶⊙点,有望用于三阴性乳腺■癌的精准治疗。”
复旦大学附属肿瘤医院“精准肿瘤中♀心”简介
“精准肿瘤中∞心”由复旦大学附属肿瘤医院联合国家人类基ω因组南方研究中心 (简称南方∩中心◆)在2018年启动建立。复旦肿瘤的“精准肿瘤中∞心”是国内一流的临床肿瘤基因检测中心、大规模数据集成分析中心和创新示范性临床转化平∞台,提供涵盖早︼期筛查、分子分型、个体化治疗、疗效预测及监控等临床与科研应用的高水准☆服务。
目前,精准肿瘤□ 中心基于中国人群肿瘤特征,定制化研发了针对各个癌种的十余种多基因检测产品,满足精〇准诊疗、遗传咨询和前瞻性研究等各方面需要;系列产品具备优秀的技术◆性能,并具有◣完全自主的专利知识产权,已支持多项临床实验的◣展开,参与的高影响力论文发表;各类产品具有极高的性价比,其价格优势能够在※最大程度上帮助肿瘤患者减少经济负担;中心具有全面的质量管理体系,近两年▃连续满分通过国内外实验室间质量评测,确保为临床医生和病人提供高质量的检测服务。
复旦大↘学附属肿瘤医院在中国肿瘤诊疗领域居于领先地位,领导中国肿瘤诊疗的方向。复旦肿瘤的“精准肿瘤中心”以高通量的基因测序为基础,开展肿瘤诊断与治疗、基础和转化等领域的√工作,打破科研成果临床转化的“瓶颈”,推进“精准肿瘤医疗”技术Ψ 的产业化,为人民群众提供了更加精准的肿瘤预防、诊断及治疗相关的健康服务。
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