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药物化学Supplementary Cover呈现该研√究工作

　　南开新闻网讯（记者 吴军辉 通讯员 杜静静）南开大学药物化学生物学国家重点实验室、药学院陈悦教授课题组在抗∑　脑胶质瘤药物化学●研究方面获新进展。他们发现了一类化合物有望成为新的抗多ξ形性胶质母细胞瘤药物先导化合物——小白菊内酯二↓聚体。日前，美国化学会药物化学领域国际期刊《药物化学》（Journal of Medicinal Chemistry）发表了该团队的研究工作。

　　多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见∞的恶性程度最高的脑肿瘤，也是所有脑癌中最难治疗的。GBM的复发①率很高，复发后往往没有标准疗法。GBM的最佳治疗药物是替莫唑胺，也只能延长2.5个☉月的中位生存期。美国食品药品管理局（FDA）最近批准的治◥疗复发GBM药物贝伐单抗Ψ（avastin），也没有很好地延长中位生存期。因此，迫切需要研发更为有效∴、作用机↘制独特的抗GBM治疗药物。

　　德国著名生物化学家﹑诺贝尔生理医学奖获得者奥托•瓦伯格（Otto Warburg）发现：相较于正常成【熟细胞，肿瘤细胞会以更高的效率、吸收更多》的葡萄糖来产生能量，伴随产生大量的乳酸，而不通过氧化∩磷酸化途径，这种获取能量的途径被称为有氧糖酵解或瓦伯⌒　格效应（Warburg效应）。

　　研究人员介绍，丙酮〓酸激酶M2（PKM2）是参与Warburg效应☆的关键酶，并在GBM等多种肿瘤中高表达。PKM2的二聚体和四聚体之间存在一种动态平衡，二聚体PKM2主要存在于肿瘤细胞的细胞核中，在肿瘤细胞的增ω殖、侵袭和转移中起关键作用。激活PKM2可诱导〗四聚体的形成，降低Warburg效应，同时减少♂二聚体PKM2的入核。因此，激活PKM2被认为是治疗肿瘤的新型有效策略。

　　南开大学陈悦教授课题组发明的抗脑胶质瘤新ω　药ACT001，已经获得美国二期临床试验批准，并且获得』欧洲、美国“孤儿药”资格认定，未来该药在欧美的临床试验，将享受当地药监部※门一揽子的扶持政策。

图为小白菊内酯二聚体通过◎激活pkm2（丙酮酸激酶m2）抑制多形性胶质母细胞瘤

　　最近，陈悦教授团队在抗脑胶质瘤药物化学研究方面又】取得新的进展。他们筛选发现，吉玛烷型倍半萜内酯类天然产物小白菊∏内酯对PKM2具有」一定的激活活性，以小白菊内酯为原料，设计合成◤了一系列小白菊内酯二聚体，并研究了它们对PKM2的激活作用、作用机制及其体内外抗GBM活性。

　　研究发现，以二█乙二醇为接头的二聚体是较好的PKM2激活剂，且化合物能显著抑制U118等GBM细胞的增╲殖和转移，并诱导其凋△亡。机制研究表明，二聚体并不影ㄨ响PKM2的表达，而是通过促进PKM2四聚体的形成，抑制PKM2的入核，进而抑制STAT3信号通路。PKM2基因敲低实验表明，二聚体的□　抗GBM活ξ　性依赖于PKM2的存在。基于课题组前期研发的候选药物ACT001的策略，将化合物转化为其前药化合物，化合物能显◣著抑制异种移植GBM肿瘤的生长。

　　“我们发现的最优●化合物可能成为新的抗GBM药物先导化合物，课题组将在此基础上进一步优化，提¤高其成药性，为进一步研发▓新型抗GBM药物奠定基础。”课题组成员张♀泉副教授说。

　　据了解，南开大学药学院青年教师丁亚辉博√士为论文第一作者，陈悦教授、张泉副教授、李静副教授Ψ 为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、国家自然科学基金-广东联合◥基金、天津市自然基金、中央高校基⊙本科研业务费的支持。

　　论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01328