酒精使用障碍（Alcohol-use disorders, AUD）是一种慢性复发性脑疾病，其主要特征是强迫性饮酒、饮酒行为的控制能力受损以及对酒精的戒断反应。酒精依赖（Alcohol dependence）是AUD中的一种。酒精依赖的发生发展被认为是遗传因素和环境因素综合作♂用的结果。近年来开展了许多酒精滥用和酒精依赖相关的遗传学ζ　研究，筛选出了一系列酒精滥用和酒精依赖的易感基因♂。许多动物模型也被用来Ψ研究遗传因素在饮酒行为中的作用。尽管如此，这些遗传学研究仍然不能解释环境因素对酒精↙依赖疾病易感性的作用。

近日，复旦大学基础医学院代谢分子医学教育部重点实【验室研究员刘贇课题组，与瑞典卡罗琳斯卡医学院教授Tomas J. Ekstr?m课题组合作，通过系统研究人脑组织样本和血液「中的基因及表观遗传变异，并结合人脑影像学数据、生化细胞及小鼠模型，发现了与饮酒和酒精＠ 依赖相关的新基因DLGAP2。11月19日，研究成果以▆“Genotype-dependent Epigenetic Regulation of DLGAP2 in Alcohol Use and Dependence”为题在线发表于Molecular Psychiatry。

研究人员首先使用Illumina 450K芯片检测了人脑组织样本的甲基化水平，并进行表观遗传组╲关联研究(epigenome-wide association study，EWAS)，筛选出了与酒精依赖相关的差异甲基化区↓域(Differentially methylated region,DMR)。其中，DMR-DLGAP2位于DLGAP2基因的上游，其甲基化水平在酒∞精依赖患者中显著低于正常人。据悉，DLGAP2主要表达于神ω　经系统，与自闭症、精神分裂症和阿尔兹海默症等精神性疾病相∮关。结合◆基因型信息，研究人员发现，DMR-DLGAP2的甲基化水平受到基因型的调控。通过分析人群金钱诱因延迟任务实验中的脑部功能核磁共振※成像，研究︾人员筛选出了13群与DMR-DLGAP2甲基化水平呈正相关，与醉酒频率呈负相关的脑区，其中最大的脑区群位于楔前叶。这些研究结果和过去文献报道卐楔前叶与酒精使用障碍、酒精依赖及奖赏通路相关的结果相吻合。

通过体外生化实验∑　和生物信息学数据分析，进一步的研究工作发现，DMR-DLGAP2具有增强子的表观遗传◤特征，而且其调控基因表达的能力受DNA甲基化水平的影▓响。DMR-DLGAP2的DNA甲基化水平△降低可导致DLGAP2基因表达增加，而酒精依赖患者和高醉酒频率个体的DMR-DLGAP2的DNA甲基〖化水平偏低，这表明DLGAP2的表达量增高很可能和酒精↘依赖或者高←醉酒频率相关。最后，研究人员还发现，Dlgap2基因敲除的小鼠的饮酒量显著低于正【常对照组，这结果与上述从人群的数》据所得出得假设相吻合。

综上，该研究工作筛选出了一个与饮酒和酒精依赖相关的基因型依○赖性差异甲基化区域DMR-DLGAP2。人脑中DMR-DLGAP2区域的甲基化水平受基因型调控，其低甲基化可能导致DLGAP2表达增加，进而影响高饮酒量和酒精依赖的易感性，这表明DLGAP2在酒精摄入和酒精依赖的√遗传和表观遗传调控因素之间充当媒介作用。

刘贇和Tomas J. Ekstr?m为本文的共同通讯作者，共同第一作者※包括刘贇课题组的蒙伟达和张丹丹。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-019-0588-9